Craig Schwartz ist ein begabter, aber erfolgloser Puppenspieler. Von seinem Publikum wird er meist nur ignoriert, da seine kopflastigen Darbietungen ebenso melancholisch wie anspruchsvoll sind. Auch die Beziehung mit seiner Frau Lotte verläuft unglücklich. Sie kümmert sich mehr um zahlreiche Tiere, welche sie in ihrer Wohnung betreut, als um ihn. Auf ihre Anregung hin bewirbt er sich für einen Job bei einer Firma im Stockwerk 7½ eines Bürogebäudes in Manhattan. Das Stockwerk ist nur mit einem Notstopp des Fahrstuhls erreichbar und ist nur halb so hoch wie normal. Alle Angestellten müssen sich daher beim Gehen bücken. Craig bekommt die Stelle und begegnet einer reizvollen Kollegin, Maxine. Seinen Avancen gegenüber verhält sie sich aber belustigt und kühl. Nur mit einer List schafft Craig, sich mit Maxine zu verabreden.

Kurze Zeit später entdeckt Craig durch Zufall eine kleine Tür hinter einem Aktenschrank, die direkt in den Kopf des Schauspielers John Malkovich führt. Durch einen Tunnel wird Craig in den Schauspieler regelrecht eingesogen. Er fühlt und sieht wie John Malkovich und nimmt als Beobachter direkt an dessen Leben teil. Der absurde Trip dauert 15 Minuten, danach wird Craig mitten aus dem Nichts neben dem New Jersey Turnpike, einer Autobahn von New York Richtung Süden, wieder hinausgeschleudert.

Maxine versucht nun zusammen mit Craig, dieses Erlebnis auszubeuten. Sie gründen das Unternehmen J.M. Inc. und verkaufen nachts für 200 Dollar Trips in Malkovichs Hirn an Leute, die schon immer jemand anders sein wollten. Auch Lotte findet Gefallen daran, John Malkovich zu sein. Sie hat sich zudem ebenfalls in Maxine verliebt. Maxine wiederum liebt Lotte, aber nur wenn diese in Malkovich steckt.

Malkovich wird daraufhin misstrauisch und folgt Maxine nachts in das Bürogebäude. Er trifft auf eine Reihe der Menschen, die alle er sein möchten. Craig und Maxine müssen zulassen, dass Malkovich durch das Portal in seinen eigenen Kopf kriecht. Hier, in sich, steht er nun entgeistert unzähligen Malkovichs gegenüber, alle sind zwar verschieden, aber alle sind er. Als er wieder an der New Jersey Turnpike rausgeschleudert wird, untersagt er Craig die weitere Nutzung des Portals. Craig aber verabredet sich mit Maxine in Malkovich und schafft es, dauerhaft die Kontrolle über diesen zu übernehmen.

Acht Monate später wird die mittlerweile von Malkovich und Lotte schwangere Maxine entführt. Die Gruppe hält sie in der Nähe des Portals gefangen und verlangt, dass Craig Malkovichs Körper verlässt. Er ist hin- und hergerissen bei der Wahl zwischen seiner Karriere als Puppenspieler und dem Leben von Maxine. Währenddessen konfrontiert und bedroht die immer noch enttäuschte Lotte Maxine. Diese flieht durch das Portal in Malkovich, Lotte folgt ihr. Da Craig das Bewusstsein Malkovichs besetzt hält, stolpern die beiden in einer wilden Verfolgungsjagd durch verdrängte Erinnerungen in Malkovichs Unterbewusstsein. Als beide Frauen Malkovichs Körper verlassen, gesteht Maxine Lotte, sie habe ihr Kind nur behalten wollen, weil es von Lotte in Malkovich sei. Die beiden entdecken, dass sie sich tatsächlich lieben und fahren zusammen weg, gerade als Craig den Körper Malkovichs doch verlässt, um Maxine zu retten. Er sieht ihnen verzweifelt hinterher. Malkovichs wiedergewonnene Freiheit von fremdem Bewusstsein in sich währt allerdings nur kurz, da jetzt die Gruppe älterer Menschen das Portal betritt und die Kontrolle über ihn übernimmt.

Sieben Jahre später ...